راهنمایی و آموزش والدین از زایمان تا رشد

زمینه و هدف: ویتامین D در بدن انسان اثرات کلاسیک بر روی هموستاز کلسیم و متابولیسم استخوان دارد. اخیرا اثرات غیر کلاسیک از این ویتامین شامل اثرات قلبی عروقی، فعالیت ضد سرطانی و واکنش‌های ایمنی گزارش شده است. ویتامین D اثرات چند جانبه ای بر روی بارداری دارد. یک اثر اساسی ویتامین D طی مراحل اولیه تکامل جنین اثر ضد التهابی آن می‌باشد. این ویتامین تنظیم کننده انتقال کلسیم از جفت بوده و فعالیت‌های ایمنی نیز در جفت به عهده دارد. این اثر مربوط به توانایی ویتامین D در افزایش پاسخ ایمنی ذاتی به خصوص فعالیت ضد میکروبی می‌باشد. با توجه به فعالیت‌های ویتامین D، سطح ناکافی این ویتامین احتمالا می‌تواند باعث واژینوز باکتریال، زایمان زودرس و پره‌اکلامپسی شود و از طرفی در جنین و کودک منجر به SGA، کاهش توده استخوانی، آسم و بیماری‌های اتوایمیون گردد. زمینه و هدف در پایان سال 2007، مجله Time مقاله "فواید ویتامین D" را به عنوان یکی از بهترین ده مقاله سال عنوان کرد و از آن زمان توجه خاصی به تحقیق در مورد ویتامین D آغاز شد.1 گرچه ویتامین D ساب اپتیمال یکی از مشکلات جامعه قرن 21 است ولیکن برخی از افراد در ریسک بیش‌تری برای کاهش این ویتامین می‌باشند. آشکارترین نمونه خانم‌های باردار هستند و هدف این review article توصیف این مشکل با دقت بیش‌تر و تأکید خاص بر مسائل فیزیولوژیک و بالینی می‌باشد. تا چندسال اخیر میزان ویتامین D‌ کافی در یک فرد توسط وجود یا عدم وجود بیماری‌های ریکتز و (استئومالاشیا در بزرگ‌سالی) بیان می‌شد. بر اساس این تعریف سطح سرمی ویتامین D‌ در گردش (25OHD) کم‌تر از ng/ml8 (nM20) کمبود ویتامین D و غلظت بالاتر از این میزان نرمال در نظر گرفته می‌شد. مطالعات اخیر ارتباط بین PTH و جذب روده‌ای Ca2 را در سطح سرمی ng/ml30 (nM75) پیدا کردند، در نتیجه وضعیت Vit D اپتیمال در سطح بالاتر از آن‌چه قبلا گفته می‌شد حاصل می‌گردد. این میزان اپتیمال ng/ml30 است و ترم جدیدی به نام (vit-D insufficiency) به وجود آمد با میزان سرمی 25OHD زیر ng/ml30 و nM75) در مقابل ترم "ریکتز" با سطح 25OHD زیر nM20. علاوه بر فعالیت کلاسیک ویتامین D بر روی هموستاز کلسیم و متابولیسم استخوان، اثرات غیرکلاسیکی شامل فعالیت ضد سرطانی3 و اثرات قلبی عروقی4 نیز از ویتامین D‌ گزارش شده، اما گزارشات واضح ارتباط بین ویتامین D و سیستم ایمنی را متذکر شده‌اند.5 به نظر می‌رسد ویتامین D اثرات چندجانبه‌ای بر روی بارداری داشته باشد که فراسوی فعالیت‌های مشخص هموستاز کلسیم و متابولیسم استخوان است. ویتامین D‌ و تنظیم هموستاز مینرال طی بارداری در بزرگ‌سالی بدن، بدون وجود شکل فعال [1.25(OH)2D]vit-D نمی‌تواند کلسیم و فسفر مورد نیاز خود را تأمین نماید. نیاز به کلسیم در بارداری جهت رشد و تکامل جنین و نوزاد بالا می‌باشد. کلسیم فعالانه از جفت می‌گذرد و جنین انسان به 30-21 گرم کلسیم تا پایان ترم نیاز دارد. 80% این مقدار در تریمستر سوم تجمع می‌یابد که در واقع نیاز به انتقال روزانه mg200 کلسیم می‌باشد. واحد جفتی جنینی تقریبا غیروابسته به مادر عمل نموده و سطح کلسیم خون جنین بالاتر از سطح کلسیم خون مادر است. احتمالا محل انتقال فعال کلسیم در غشاء پایه سلول‌های سن سی شیوتروفوبلاست می‌باشد. جذب کلسیم در روده مادر به میزان دو برابر از روده در سه ماهه اول بارداری شروع شده و تا پایان بارداری افزایش می‌یابد. این جذب توسط 1.25(OH)2D تنظیم می‌شود. گرچه میزان آزاد 1.25(OH)2D به طور اولیه توسط فعالیت کلیوی آنزیم CYP27B1 تنظیم می‌شود اما بروز فعالیت آنزیم مذکور در بافت‌های غیرکلیوی از جمله دسیدوا، جفت و کلیه‌های جنین نیز گزارش شده است.6 افزایش سطح مادری 1.25(OH)2D وابسته به افزایش تولید هورمون به جای کاهش ترشح آن می‌باشد. این افزایش تولید هورمون مربوط به PTH نبوده چرا که سطح PTH در تریمستر اول در محدوده پایین طبیعی است. فعالیت CYP27B1 توسط (PTH related protein) PTH-rP استرادیول، پرولاکتین و لاکتوژن جفتی تنظیم می‌شود. از آن‌جایی که همه این فاکتورها طی بارداری زیاد می‌شوند می‌تواند دلیلی بر افزایش 1.25(OH)2D بدون ارتباط با PTH باشد. جالب است که 1.25(OH)2D به راحتی از جفت عبور نمی‌کند و سطح جنینی آن معمولا پایین‌تر از میزان سطح مادری است. مطالعات حیوانی بیانگر تولید این ویتامین از خود جنین می‌باشند.7 کلیه‌های جنین و جفت رسپتور CYP27B1 را بروز داده و در نتیجه قادرند 25OHD را به 1.25(OH)2D تبدیل نمایند. از طرفی پره‌کورسور 25OHD به آسانی از سطح هموکوریال جفت عبور کرده و در نتیجه سطح جنینی آن مشابه سطح مادری است. کمبود Vit D مادر باعث دمینرالیزاسیون استخوان مادر تا پایان بارداری می‌شود8 مارکرهای تشکیل و بازجذب استخوان در انسان نشان می‌دهند که بازگردش استخوان در نیمه اول بارداری پایین است اما در تریمستر سوم زیاد می‌شود، که این امر مربوط به زمان اوج انتقال کلسیم به جنین بوده و می‌تواند ناشی از حرکت ذخایر کلسیمی استخوان باشد. فعالیت ویتامین D طی بارداری از سال‌ها قبل مشخص شده که افزایش 1.25(OH)2D در انتهای تریمستر اول مربوط به هموستاز کلسیم بوده و این ویتامین یک تنظیم کننده انتقال کلسیم از جفت می‌باشد،9 اما فعالیت‌های ایمنی نیز در جفت بر عهده ویتامین D فعال می‌باشد. سلول‌های هتروژن جفت تارگت‌های ایمونولوژیک برای ویتامین D دارند و از آن‌جایی که سلول‌های مادری و جنینی می‌توانند اعمال ذاتی،10 تطابقی11 و ایمنی را میانجیگری کنند در نتیجه ممکن است ویتامین D بر روی تعداد زیادی از اعمال طی بارداری اثر بگذارد اعمالی هم‌چون "لانه‌گزینی و پاسخ به عفونت و التهاب". علی‌رغم ارتباط ویتامین D با ریکتز و استئوپروز، این ویتامین یک تنظیم کننده اعمال بیولوژیک بوده و به ویژه تعدیل‌کننده کلیوی پاسخ ایمنی است. VDR و CYP27B1 (رسپتورهای 1.25(OH)2D) توسط سلول‌های سیستم ایمنی بروز می‌کنند. وجود CYP27B1 در ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک نشان‌دهنده سنتز موضعی (اتوکرین یا پاراکرین) 1.25(OH)2D در این سلول‌ها بوده و حاکی از فعالیت ویتامین D‌در سیستم ایمنی است. شاید اثرات مهم Vit D به ایمنی مربوط به توانایی Vit D در افزایش پاسخ ایمنی ذاتی به خصوص فعالیت ضد میکروبی آن باشد.12 رسپتورهای شناخته شده سطح سلول‌های پاتوژن مثل Toll- Like Receptor (TLR) باعث تحریک پاسخ ایمنی بدن می‌شوند.13نشان داده شده که این تحریک منجر به بروز VDR و CYP27B1 که رسپتور 1.25(OH)2D می‌باشند در منوسیت‌ها می‌شود. البته این خاصیت وابسته به در دسترس بودن سوبسترای CYP27B1 یعنی 25OHD می‌باشد. سنتز 1.25(OH)2D توسط منوسیت‌ها انعکاسی از میزان 25OHD در دسترس است. وقتی سلول‌های منوسیت را در دو گروه با ویتامین D کافی و ویتامین D ناکافی کشت دادند متوجه شدند که گروه با ویتامین D کافی در مقابل مایکوباکتریوم توبرکولوزیس و پاتوژن حاوی رسپتور TLR به میزان بیش‌تری پروتیین‌های ضدمیکروبی (cathelicin) تولیدکردند.13 مطالعات دیگر بروز CYP27B1 را در کراتینوسیت‌ها به عنوان قسمتی از مکانیسم دفاعی، به دنبال زخم شدن پوست نشان دادند که منجر به پاسخ ضدمیکروبی اپیدرم وابسته به 1.25(OH)2D می‌شود.14 در یک روش مشابه بروز CYP27B1 در دستگاه گوارش ممکن است نقشی در پاسخ ایمنی و حمایت GI در مقابل التهاب داشته باشد.15 ویتامین D و لانه‌گزینی اولین مدل مفروض برای اثر ویتامین D بر لانه‌گزینی این است که سیتوکین‌های تولید شده در سطح مادری جنینی بروز CYP27B1 را تحریک می‌نمایند.16 در نتیجه ویتامین D فعال اثر مهمی بر لانه‌گزینی داشته که این اثر ممکن است به اشکال مختلفی باشد. محققان اثرات جدید ویتامین D را بر روی ژن HOXA10 پیدا کرده‌اند که در تکامل امبریو موثر است.17 یک اثر اساسی ویتامین D طی مراحل اولیه تکامل جنین اثر ضدالتهابی آن می‌باشد، در نتیجه می‌توان به عنوان یک فرضیه "ویتامین D را در درمان سقط راجعه خودبه‌خود" در ذهن داشته باشیم.18 اکثر توصیه‌های اخیر در ارتباط بین ویتامین D و لانه‌گزینی از مطالعاتی نشأت گرفته که نشان داده‌اند خانم‌های با میزان ویتامین D بالاتر در انتقال جنین و IVF بارداری بیش‌تری داشته‌اند.19 ویتامین D و عفونت و التهاب طی بارداری در جفت و بافت‌های بارداری طیف وسیعی از فاکتورهای ضدباکتریال و ضدویروس تولید می‌شود.20 به نظر می‌رسد که سطح بالایی از تولید لوکال 1.25(OH)2D در جفت بر روی این فاکتورهای آنتی‌میکروبیال اثر بگذارد. مطالعات in- vitro نشان داده‌اند که 25OHD و 1.25(OH)2D باعث بروز cathelicin (پروتیین ضدباکتری) در دسیدوای مادر و تروفوبلاست جنین می‌شود.21 در مواردی بروز این پروتیین وابسته به ویتامین D، باعث از بین بردن داخل سلولی E.coli شده21 یا کمبود ویتامین D باعث افزایش بروز واژینوز باکتریال در تریمستر اول بارداری شده است.38 مطالعات دیگری ارتباط بین ویتامین D در خانم‌های باردار و ریسک انتقال مادری جنینی HIV را نشان داده‌اند.22 از این مطالعات، به‌دست آمده که سطح پایین‌تر انتقال در خانم‌های با ویتامین D کافی، مربوط به پاسخ ایمنی ذاتی، به عفونت در این افراد است.23 نقش اساسی جفت در انتقال عمودی HIV از مادر به جنین مربوط به پاسخ ایمنی وابسته به Vit D، در این محل می‌باشد. یک سری از مستندات قوی نشان داده‌اند که عفونت در پاتوژنز پره ماچوریتی و به خصوص زایمان زودرس در سنین بسیار پایین بارداری نقش دارد.24 این امر به علت فعالیت سیستوکین‌های پیش التهابی است که به عنوان قسمتی از پاسخ جنینی یا مادری به تهاجم میکروبی تولید می‌شوند و این فعالیت آرامش و سکون رحم را برهم می‌زند. سیتوکین‌هایی هم‌چون IL-1، IL-6 و TNFa با زایمان زودرس همراه بوده و غلظت این فاکتورها در مایع آمنیوتیک، سرم و بافت‌های باردار مادر بالا می‌باشد. وضعیت بارداری طبیعی به هماهنگی کافی بین پاسخ‌های ضدمیکروبی و ضدالتهابی در واحد جفتی جنینی نیاز داشته و ویتامین D یک نقش اختصاصی در تنظیم این پاسخ‌ها دارد. مطالعات بر روی کشت سلول‌های دسیدوای انسان نشان داده‌اند که درمان با 1.25(OH)2D و یا 25OHD بروز طیف وسیعی از سیتوکین‌ها را و ساپرس نموده و منجر به مهار التهاب جفتی می‌شود.25 مطالعات دیگری اثبات کردند که سیتوکین‌های التهابی همچون TNFa قادرند تا فعالیت ضدالتهابی با واسطه VDR (رسپتور 1.25(OH)2D بر روی سلول‌های تروفوبلاست) توسط افزایش بروز آنزیم کاتابولیک CYP24A1 مختل کنند.26 ویتامین D ناکافی در بارداری جهت تعیین میزان سطح ویتامین D‌ در سیزدهمین کارگاه ویتامین D به این نتیجه رسیدند که سطح ناکافی ویتامین یک حالت اپیدمیک عمومی داشته27 و برخی گروه‌ها در خطر بیش‌تری نسبت به دیگران هستند که بارزترین این افراد حامله‌ها می‌باشند. در امریکا در سال‌های 1994-1988. National Health and Nutrition Examination survey اعلام کرد که 42% زنان افریقایی امریکایی و 4% سفیدپوست‌ها در سنین باروری سطح سرمی 25OHD زیر nM5/37 (نصف سطح اپتیمال) دارند. مطالعات اخیر ناکافی بودن ویتامین D طی بارداری و شیردهی را به عنوان یک مشکل اساسی بررسی کرده‌اند. به طوری که Bodnar و همکارانش در یک تحقیق نشان دادند که 95-74% خانم‌های باردار سیاه‌پوست امریکاییی و 62-46% خانم‌های باردار سفیدپوست سطح ناکافی از ویتامین D دارند.28 قابل توجه است که تقریبا 45% مادران افریقایی امریکایی که دچار زایمان زودرس زیر 32 هفته شده‌اند سطح 25OHD زیر nM5/37 داشته‌اند. Bodnar و همکارانش مطالعات دیگری در جمعیت‌های مختلف مثل کانادا،29 انگلیس،30 ایرلند،31 اروپا32 و خاورمیانه و آسیا34و33 و استرالیا30 را نیز بررسی کردند. در چند مورد از این مطالعات مشاهده شد که خانم‌های باردار با پوست تیره‌تر در ریسک بیش‌تری از سطح پایین ویتامین D هستند.32و30و28 افزایش مستندات برای ناکافی بودن ویتامین D طی بارداری این فکر را بر می‌انگیزد که یک سیر بالینی و فیزیولوژیک از مختل بودن وضعیت ویتامین D مادر طی بارداری وجود دارد. مشکلات بالینی مربوط به سطح ویتامین D‌ ناکافی در بارداری در جدول 1 آورده شده است. نقش ویتامین D در بارداری می‌تواند مربوط به فعالیت‌های زیر باشد: 1- اثر بر تکامل اسکلتی جنین 2- تنظیم فونکشن جفت 3- سهیم در بیماری‌های دوران کودکی و برنامه‌ریزی جنینی اثرات کلاسیک ویتامین D‌ روی تکامل استخوانی جنین توسط cyrus cooper و همکارانش به عنوان "اولین تحقیق بررسی تغییرات مورفولوژی اسکلتی مربوط به ویتامین D،" توصیف شده است. مطالعه آن‌ها بر روی 424 خانم باردار که بر اساس میزان ویتامیـن D طبقه‌بنـدی شـده بودنـد، انجـام شـد.55 آنالیز با جدول- 1: مشکلات مادری جنینی همراه با میزان ویتامین D‌ ناکافی در بارداری مشکلات بالینی مادری پره‌اکلامپسی37و36و35 واژینوز باکتریال39و38 دیابت بارداری42و41و40 جنینی / نوزادی SGA44و43 اثر بر توده استخوانی جنین45 اثر بر توده استخوانی نوزاد46 اثر بر توده استخوانی کودک47 آسم50-48 دیابت تایپ I52و51 مولتیپل اسکلروزیز53 اوتیسم54 انتقال HIV از مادر به جنین22 سونوگرافی سه بعدی با حساسیت بالا نشان داد که در گروه ویتامین D‌ ساب‌اپتیمال ناحیه متافیزفمور جنین و نیز ایندکس splaying فمور افزایش یافته ولی طول فمور تغییری نداشته است. این مطالعه به همراه مطالعات قبلی نشان داد که کودکان که از مادران با ویتامین D ناکافی طی بارداری متولد می‌شوند دچار کمبود مینرال استخوانی در سن 9 سالگی می‌شوند.6و5 گرچه این ارتباط کاملا هم علت و معلولی نیست. مکانیسم دقیق این اثر همچنان نامشخص باقی می‌ماند اما ممکن است اثر اتوکرین موضعی ویتامین D بر سلول‌های صفحه رشد باشد. مطالعات اپیدمیولوژی پیشنهاد می‌کنند که یک ارتباط قوی بین ناکافی بودن ویتامین D‌ و پره‌اکلامپسی وجود دارد.36و35 مکانیسم دقیق آن مشخص نیست گرچه علت آن می‌تواند تنظیم نامناسب آنزیم فعال‌کننده ویتامین D، CYP27B1 در سلول‌های تروفوبلاستیک جفت مادران مبتلا به پره‌اکلامپسی باشد.57 مطالعات کوهورت بر روی مادران باردار نولی‌پار در نروژ نشان داد که 27% کاهش در ریسک پره‌اکلامپسی در زنانی که مکمل ویتامین D‌ گرفته‌اند نسبت به مادرانی که مصرف نکرده‌اند دیده شده است.37 البته هنوز بررسی آینده‌نگر دوسوکور در این مورد انجام نشده تا اثر پیشگیری کننده ویتامین D بر پره‌اکلامپسی اثبات شود. یک نقش احتمالی ویتامین D ناکافی در برنامه‌ریزی جنینی بر بیماری‌های بزرگسالی در ارتباط با بیماری استئوپروز استخوانی است.58 اثرات غیرکلاسیک ویتامین D بر بیماری‌های دوران کودکی اخیرا مورد توجه قرار گرفته است، اثراتی همچون تکامل مغز و بهداشت روانی در بزرگسالی،60و59 بیماری‌های اتوایمیون53و51 و آسم49 امید است که مطالعات آینده، فعالیت‌های ایمونولوژیک و سلولار ویتامین D‌ را در واحد جفتی جنینی مشخص نموده و مکانیسم واضح ویتامین D در بارداری را آشکار نماید. نتیجه‌گیری مستندات جدیدی اخیرا در حال کشف است که نقش ویتامین D را طی بارداری مشخص می‌کند. ویتامین D به عنوان یک ماده ضروری برای هموستاز کلسیم مادر شناخته شده است اما اثرات دیگری فراتر از این اثر در بارداری وجود دارد. مطالعات اخیر اثر ویتامین D بر تنظیم پاسخ‌های مادری و جنینی را بیانگر شده‌اند. یک پیشرفت مهم در آینده انجام تحقیقات جهت ارزیابی فواید بالینی مکمل ویتامین D در بارداری خواهد بود. همچنان مهم است که مکانیسم‌های جدید اثرات غیرکلاسیک ویتامین D، در بارداری را کشف نماییم. در مطالعه اخیر ما نشان دادیم که ویتامین D یک محرک قوی پاسخ ذاتی ضدمیکروبی به عفونت سلول‌های جفت بوده، در حالی‌که همزمان التهاب را نیز مهار می‌نماید.25و21 مسلم است که ارتباط بین عفونت، التهاب و خطر تولد زودرس ذهن را به این سمت سوق می‌دهد که ویتامین D اثرات مفید زیادی بر بارداری دارد. این اثرات و اثرات احتمالی دیگر ویتامین D پایه تحقیقات در آینده خواهد بود